医疗机构中药制剂向中药新药转化

我国现有医疗机构中药制剂3万多个，正是这些资源的存在，制药企业研发中药新药有了重要的选题来源，尤其是复方新药，医疗机构中药制剂已成为其主要来源之一。但是近年转化率越来越低，笔者试对医疗机构中药制剂向中药新药转化存在的问题进行分析，供同道参考。

1医疗机构制剂转化新药中存在的主要问题医疗机构中药制剂转化新药尽管有着得天独厚的优势，但是近些年来转化成功品种越来越少也是不争的事实。北京市对130家医疗机构进行调研，从医疗机构制剂转化新药数量来看，仅有8家医疗机构开展新药转化工作，共涉及转化成新药的品种有9个，占制剂品种总数的0.38% 。目前的医疗机构中药制剂绝大多数产生于上世纪八、九十年代，由于历史原因，这些制剂或多或少存在着一些问题，随着中药新药注册技术要求的逐渐提高，这些问题暴露得越来越明显。 1.1 组方不合理，早期研究不规范据张晓东等对2006 - 2008年我国中药新药注册申请不批准原因的分析，申请临床试验的218个品种中，因组方合理性问题一项未予批准的占23. 39%。在医疗机构制剂中此问题也同样突出，有的处方中应用毒性药材、濒危野生药材，且未提供充分的必要性研究资料；有的与同类品种相比，组方类同，既非填补治疗某一适应症的空白，亦不能明显降低毒副作用；有的治则治法阐述不清；有的给药方法不规范。医疗机构制剂虽然有来源于临床的优势，但临床早期研究的不规范将此优势大大减弱，有文章对此进行了分析：① 缺乏科学的评价体系，如未与已上市药物进行对比。② 临床试验设计不规范，如缺乏规范的随机盲法对照试验，无量化数据科学评价疗效。③ 临床定位不明确，适应症过于宽泛，缺乏研究依据。④ 对制剂的不良反应缺少规范的监测。北京市中医管理局为了推动医疗机构制剂向新药的转化，引导企业早期介入，2010年起设立了“十病十药”科技专项，并组织了3次推介转让会。杨子江药业、北京同仁堂集团、河北以岭药业、亚宝药业等70余家国内中药骨干企业踊跃参会，59个推介项目中，签约转让项目数及转让经费不十分理想。究其原因，组方不合理，缺少规范的临床研究资料是成果转化受阻的主要瓶颈问题。 1.2 医疗机构新药研发能力薄弱，专利保护意识不强由于对医疗机构制剂和新药的要求有严格的区别，所以医疗机构制剂研发与新药研发还有较大的差距，必须认识到新药开发的艰巨性。如果某些问题环节有疏漏，都可能导致报送资料的欠缺，而延误审批时间；一些关键问题的失误，甚至会导致前功尽弃。然而作为医疗机构，多数不具备全过程进行新药研发的能力：一是大部分医疗机构缺乏开展新药研发的技术人员，或研发人员缺乏研发新药的相关知识；二是医疗机构制剂基本处于非营利状态，资金不足严重阻碍了医疗机构中药制剂向中药新药转化；三是新药研发周期长，时任医院领导积极性不高。医疗机构制剂多为名医验方，一些医疗机构不注意制剂知识产权保护，将制剂处方等关键信息在杂志、书刊上公开，导致失去知识产权。也有部分医院不愿意公开处方，而企业见不到真实处方，无法进行查重和专利检索，也就无法决定是否投人。 1.3 信息沟通不畅，惠益分享存分歧医疗机构与制药企业之间的供需信息交流不畅。一方面，医疗机构往往守着大批医疗机构制剂、名老中医经验方、大型科研项目，而不了解制药企业对品种的需求。另一方面，制药企业拥有资金却苦于没有可开发新药的好项目。临床、科研、制药企业之间缺乏有效地沟通与合作，阻碍了医疗机构中药制剂向中药新药的转化。在经济利益分配方面，医疗机构愿意一次性转让，对制药企业的利润回报、分期支付等承诺往往缺乏信心。而制药企业更希望风险共担、专家跟进，分期分次付费。利益回馈诉求的不一致使医疗机构与制药企业之间难以精诚合作，新药项目常因分歧加大而中途夭折。2医疗机构中药制剂向中药新药成功转化的关键要素根据对医疗机构制剂转化新药中存在主要问题的分析，结合对转化成功案例的剖析，医疗机构中药制剂向中药新药成功转化的关键要素包括良好的基础条件、优秀的科研队伍及医院的支持。 2. 1 良好的基础条件中国中医科学院西苑医院在“临床经验处方、医疗机构制剂、新药研发”的研发模式上取得了成功，已获得新药证书或临床批件数十个，他们的经验之一就是为有志于新药研发的临床专家和科研人员提供一定的条件，配备一定数量与规模的研究室、实验室、动物实验中心，对大型仪器设备等硬件设施和公共辅助体系实行专管共用、资源共享，为新药研发及各项科研课题的顺利开展提供基础保障。新药的研发需要庞大的资金支持，医疗机构在中药新药早期研发中，申请获得各级科研课题资助，可为新药研发提供经费保障。 2. 2 优秀的科研队伍优秀的科研队伍是新药转化的根本保障。中国人民解放军302医院是军内新药转化较好的单位，已获得复方鳖甲软肝片、赤丹退黄颗粒、六味五灵片3项新药生产批件以及新复方鳖甲软肝片、肝能滴丸、正肝清黄片等9项新药临床批件。该医院之所以新药转化成功，是由于医院成立有全军中药研究所，拥有一支药物研发的科研队伍，科研支持临床，临床引导科研，医院已走出一条“优势病种、特色诊疗、有效方药、医疗机构制剂、新药研发、医院发展”的良性循环道路。 2. 3 医院的支持实践证明，“院有专科、科治专病、病有专药，药具特色”是中医医疗机构发展的重要途径，其中任何一个环节的缺失或短板，都会影响医疗机构发展的速度和可持续性，要把新药的研发作为科研工作的重要组成部分，为新药研发营造良好氛围。医院需培育临床医师注重效验方积累的意识，开展新药研发的专业培训，不断提升药物临床研究的能力，形成既懂临床治疗又懂临床研究的“双栖临床专家”储备在医院内部建立多部门联动机制，医院科研处、制剂室与临床科室之间紧密互动，为新药研发的顺利进行提供有力保障。3有关建议 3. 1 明确新药研发方向，优化制剂处方医疗机构制剂与新药之间有很大的差距，对转化研究必须坚持科学性、创新性、可行性和效益性的原则开展前期调研，慎重立项。立项应重点考察以下内容：① 是否具有临床特色。② 是否疗效确切、适应症范围明确。③ 是否毒副作用较小。④ 是否具有市场前景。在新药研发的过程中会发现各种意料之外的问题，需要及时调整研发方案，甚至需要对处方进行优化。田元祥等探讨了中药新药处方优化模式，提出处方优化的原则、程序与重点。处方优化是一个过程，此过程使处方更接近于疗效最佳、毒副作用最小、制剂最简便、成本最低、服用和携带最方便等目标。一般要经过总结以往研究工作、整理文献资料、达成申办者内部共识、行业知名专家认可、多学科专家综合咨询5道程序。优化重点主要应包括新药处方及来源、适应症及临床研究基础、主要药效物质与生物活性、药量配比、制剂工艺、质量标准与有效性、安全性评价标准、验证方案设计等。特别需要关注的是，新药研发并不是单向的，而是需要在各环节之间不断发现问题，不断调整偏差，解决问题，直至找到安全有效的平衡点的多次循环往复。 3. 2 建立规范的临床评价体系目前医疗机构制剂的一个普遍问题是：良好的疗效难以用规范的临床评价体系证实，缺少支持试验依据。制剂向新药的转化研究，首先要关注临床客观评价：① 规范设计临床试验，运用随机盲法对照，尽量收集量化数据。② 明确临床定位，如肿瘤适应症药物需要明确是直接抗肿瘤还是辅助用药。③ 规范监测制剂不良反应。④ 建立科学的评价体系，与已上市药物或治疗方法进行对比，客观评价新药研发市场前景。 3. 3 重视科研的成果转化，搭建良好的新药研发平台科技成果转化是科技兴院、培育经济新增长点的关键。故要求科研人员在进行医疗机构制剂的科研立题时就要有市场化和产业化的概念，成果完成后应迅速向产业化、市场化和临床应用的方向发展。如果科研课题设计初期能够强化新药转化意识，规范试验操作流程，增加理论与实际的结合点，则是一举多得，事半功倍。医疗机构需加强相关法规与技术的培训，在内部实力挖潜的同时，不妨考虑向外援借力，搭建适当的研发平台，充分发挥制药企业、专业院校、医疗机构、科研单位等各自在新药研发中的优势，共同开发，不失为多赢之举可通过政府部门引导与协调，建立一个以新药研发项目为纽带，以临床疗效为导向，以投资回报为目的的新药创新合作平台，有效促进研发各阶段的衔接与协调，提高研发质量与成功率，加快成果的产业化。4结语医疗机构中药制剂是中药新药研发的摇篮毋庸置疑，从中已成功研发出当今市场的一些大品种。但是中药制剂向中药新药转化是一项复杂的、严谨的系列工程，恰如其分地总结成绩，分析存在问题，将有助于提高中药医疗机构制剂向新药转化的信心与自觉性，同时有助于正视转化中存在的问题，切实加以解决。调整完善思路，资源共享，优势互补，多学科技术人员紧密配合，调动各方面的积极性，在利用医疗机构中药制剂的优势向中药新药转化中，充分体现出“众筹、众创、万众创新”的精神。

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